W wieku 8 lat przeniósł się wraz z rodzicami i z młodszym bratem do Los Angeles. Jest z pochodzenia Ormianinem, tak samo jak pozostali członkowie zespołu. Uczęszczał do ormiańskiej szkoły Rose and Alex Pilibos. Po ukończeniu college'u założył własną firmę produkującą oprogramowanie komputerowe - Ultimate Solutions.
Muzykę pop odkrył za sprawą Saturday Night Fever Bee Gees. Dopiero później zaczął interesować się starszą muzyką. Potem usłyszał Faith No More, który zaprowadził go do fascynacji metalem spod znaku Slayera czy Metalliki. Wreszcie przerzucił się na muzykę w stylu The Cure i Sisters Of Mercy.
Na początku lat 90. grał na keyboardzie w zespole, który dzielił salę prób z zespołem, w którym grał Daron Malakian. Obydwaj chodzili do Rose and Alex Pilibos, ale znali się tylko ze słyszenia. Szybko zauważyli że mają ze sobą dużo wspólnego i razem założyli zespół o nazwie "Soil" który później zmienił nazwę na System of a Down. Serj jest współzałożycielem, twórcą tekstów zespołu i jego wokalistą. Gra w nim także na keyboardzie, na koncertach w niektórych piosenkach gra również na gitarze elektrycznej i akustycznej.
Założył własną wytwórnię płytową Serjical Strike Recording. Nagrał w niej płytę Serart wraz z Arto Tuncboyaciyanem. Wydał także swój tomik poetycki pt. "Cool Gardens" . Zagrał gościnnie w piosence i teledysku "We are One" gitarzysty Bucketheada. Nagrał partie wokalne na płycie Enter the Chicken (2005) tegoż amerykańskiego muzyka. Udzielał się wokalnie również w projektach innych muzyków. Wraz z Tomem Morello z grup Audioslave i Rage Against The Machine założył organizację Axis of Justice działającą na rzecz pokoju na świecie.
23 października 2007 ukazała się pierwsza płyta solowa artysty, Elect the Dead.
01.11.2007 uczestniczył w rozdaniu nagród Mtv Europe Music Awards 2007 w Monachium, przyznając nagrodę w kategorii ,,ROCK OUT" zepołowi 30 Seconds to Mars.
11 kwietnia 2008 Serj Tankian zagrał koncert w warszawskim klubie Stodoła, podczas którego wyraził podziw dla Solidarności oraz polskiej walki o wyzwolenie się spod okupacji sowieckiej. Nawiązał przy tym do podobnych losów jego rodzinnej Armenii. Zaraz potem mocno skrytykował politykę amerykańskiego prezydenta George'a W. Busha nazywając go "hipokrytą". Dodał też, że koncert w Polsce był najlepszym na trasie.
W wywiadach zapowiedział, że pracuje nad kolejną płytą. Zdradził, że skłoni się raczej ku jazzowym klimatom.
Jego ojciec (Vartan Malakian) jest malarzem abstrakcyjnym, zaprojektował okładki płyty Mezmerize/Hypnotize, oraz korpus gitary Ibanez DMM1. Matka jest rzeźbiarką.
Chodził do ormiańskiej prywatnej szkoły "Rose and Alex Pilibos" razem z Serj Tankianem i Shavo Odadijanem. Nie miał najlepszych stopni, ledwo zdawał przedmioty.
W System of a Down pełni rolę zarówno gitarzysty, jak i drugiego wokalisty. Jest głównym kompozytorem muzyki i (razem z Serjem Tankianem) autorem tekstów. Grał na Ibanezie Icemanie IC200, IC300 oraz IC400, ma w tym 3 modele z grafikami ojca oraz jedną przerobioną na barytonową. Obecnie gra na Gibsonach SG '61 Reissue (czerwony ze srebrnymi puszkami na humbakerach, czarny ze złotymi puszkami i biały ze złotymi puszkami). Ponadto Malakian posiada własną wytwórnię płytową EatUrMusic, zajmuje się zespołami takimi jak: Amen, The Ambulance, Bad Acid Trip.
Założył własny zespół Scars On Broadway w którego skład wchodzi także perkusista System of a down John Dolmayan. Zespół oficjalnie zapowiedział premierę solowego albumu na 29 lipca 2008 roku.
Obecnie zamieszkały w Glendale, w Posh Hills, Los Angeles.
Jako dziecko przyjechał z rodzicami do Stanów Zjednoczonych. Był wychowywany przez matkę i babkę, z którą był bardzo związany. Dorastał w Hollywood, chodził do ormiańskiej szkoły Alex Pilibos razem z Serjem Tankianem i Daronem Malakianem. Przez pewien czas pracował w banku przy przelewach pieniężnych. Do System of a Down trafił będąc wcześniej ich menedżerem. Ma brata – Davida. Mieszka teraz w Toluca Lake w Kalifornii.
Jego młodzieńczą pasją była grupa KISS, kolekcjonuje ich gadżety. Czyta powieści Stephena Kinga. Jest fanem aktora Christophera Walkena. Innymi jego idolami są "Magic" Johnson, Elvis Presley, Pablo Picasso, Hugh Hefner i Mozart.
Jest DJ-em, uczestniczył w festiwalu Rock/DJ Explosion 2 marca 2001 w klubie Roxy w Hollywood.
Reżyserował m.in.: klipy do "Toxicity", "Aerials", "Question" i "Hypnotize" oraz klip do "Mine" grupy Taproot i zagrał małą rolę w komedii Zoolander.
Urodził się w Bejrucie, później wraz z rodzicami przeniósł się do USA do Los Angeles. Ojciec Dolmayan był muzykiem grającym ormiańską muzykę oraz jazz. John w wieku 15 lat zaczął grać na perkusji. Pierwszym zespołem w jakim grał był zespół instrumentalny o charakterze fusion. Później grał w zespole Middle Earth. Po odejściu z System of a Down dotychczasowego perkusisty Andyego Khatchaturiana, zajął jego miejsce.